Гравець виступає в ролі Мондо Заппи (Mondo Zappa), який отримує пропозицію про роботу від гострагенства під назвою The Execution Office, яке керується півкіборгом Браяном Розесом (Brian Roses). Метою Мондо тепер буде знищувати найвід'ємніших убивць і лиходіїв з усього світу.

Гра відбувається у світі майбутнього, де модифікації тіла та подорожі на Місяць стали звичайною справою. Головний герой користуватиметься мечами для знищення ворогів, крім того, його ліва рука модифікована та може перетворюватися на вогнепальну зброю, дриль та інші речі.

Killer is Dead вирізняється незвичайним графічним стилем і демонструє динамічні битви в стилі злешерів.