«Call of Juarez: Картель» переносить дію знаменитої серії шутерів про Дикий Захід у наші дні, зберігаючи водночас атмосферу та динаміку інтерактивного вестерну.

Історія «Call of Juarez: Картель» починається з вибуху, убудованого членами наркотичнокартеля в будівлі Міністерстващита США. Розірвана бомба унесла життя сотень людей, але це тільки початок. Пристрій приходить до висновку, що члени злочинної організації, найімовірніше, вже проникли в ряди владних структур. Єдиний шанс зупинити мафію — зібрати загін особливого призначення з вірних людей. Вибір падає на Кіма Еванса, агента ФБР, який виріс на вулицях серед злочинців, Едді Гуерру, працівник Керування з боротьби з 79, який захоплюється азартними іграми, і Бена Маккола, потомка героя оригінальної гри Рея Маккола.

У процесі розслідування гравці пройдуть через безліч випробувань і здійснять подорож з Лос-Анджелеса в загадковий Хуарес, а дорогою повертають у Аризоні та Нью-Мексико.