Дія гри розгортається в 1911 на заході епохи Дикого Заходу Red Dead Redemption - Вікіпедія. У центрі історії колишній бандит Джон Марстон. Федеральні агенти беруть його сім'ю в заручники і змушують його вирушити на пошуки своїх колишніх спільників, щоб покінчити з кривавим минулим. Йому належить проїхати через безкраї американські території і охоплену революцією Мексику. Джону Марстону доводиться шукати ліки від чуми, що перетворює людей і тварин на кровожерливих монстрів.