Гра в жанрі survival horror, розроблена Striking Distance під керівництвом Глена Скофілда, відомого як творця серії Dead Space. Діяльність The Callisto Protocol розгортаються в далекому майбутньому, 2320 року. Пилоти вантажного космічного корабля Джейкоб Лі (Джош Дюамель) і Макс Торроу (Джеф Шайн) виконують Mapple між супутниками Юпітера Європой і Калисто за контрактом об'єднаною Юпітеріанською Компанії (ОЮК, англ. UJC) з невідомих і надзвичайно крихким вантажем на борту. Під час спуску на поверхню Калисто до місця призначення — в'язниці «Чорна жість» (англ. Black Iron, рус. Чорне залізо), на борт корабля проникають члени низки «Зовнішній рубеж», на яку надається відповідальність за низку атак, одна з яких сподобалася за собою велика кількість жертв укріпленні на Європі. Головний герой може використовувати знайдену ним зброю, зокрема пістолет, дробовик і спеціальну дубинку. Особлива здатність персонажа — прилад під назвою GRP, який у в'язниці використовують у надзвичайних ситуаціях для контролю натовпу та дає змогу маніпулювати гравітації, притягаючи супротивників і предмети до себе або відштовхуючи їх. У бою дадуть змогу використовувати оточення — наприклад, вдарити ворога об стіну, щоб добити, або кинути його в шестерні механізму, що працює, за допомогою GRP. У грі можна застосовувати атаки ближнього та далекого бою, а також як і в Dead Space — розчленувати противника. Під час проходження гравці зустрінуться з біофагами різних типів. Розробники підкреслюють, що небезпечні ситуації та супротивників вони продумали ще до того, як сама зброя та бойові здібності Джейкоба. Отже, у кожної різновиди зброї є сильні та слабкі сторони — використовувати їх потрібно за ситуацією. Біофаги адаптуються до дій гравця та можуть нападати не відразу, щоб спертися й вибрати найкращий спосіб атаки. Якщо дозволити вірусу мутувати, то вороги відновлять відстрілені кінцівки та стануть агресивнішими (409]. Також у в'язниці є роботи-охоронці, які перевершують героя по броні та вогневій потужності, тому зустріч із ними може бути набагато небезпечнішою, ніж із мутантами