Гра у жанрі survival horror, розроблена Striking Distance під керівництвом Глена Скофілда, відомого як творця серії Dead Space. Дії The Callisto Protocol розгортаються у далекому майбутньому, у 2320 році. Пілоти вантажного космічного корабля Джейкоб Лі (Джош Дюамель) і Макс Берроу (Джефф Шайн) виконують рейс між супутниками Юпітера Європою та Каллісто за контрактом Об'єднаної Юпітеріанської Компанії (ОЮК, англ. UJC) з невідомим та надзвичайно крихким вантажем. Під час спуску на поверхню Каллісто до місця призначення — в'язниці «Чорна бляха» (англ. Black Iron, рос. Чорне залізо), на борт корабля проникають члени угруповання «Зовнішній рубіж», на яке покладається відповідальність за низку терористичних атак, одна з яких спричинила велику кількість жертв у колонії на Європі. Головний герой може використовувати знайдену ним зброю, у тому числі пістолет, дробовик та спеціальну палицю. Особлива здатність персонажа — прилад під назвою GRP, який у в'язниці використовують у надзвичайних ситуаціях для контролю натовпу та дозволяє маніпулювати гравітацією, притягуючи супротивників та предмети до себе чи відштовхуючи їх. У бою дозволять використовувати оточення — приміром, ударити ворога об стіну, щоб добити, або кинути його в шестірні працюючого механізму за допомогою GRP. Під час проходження гравці зустрінуться з біофагами різних типів. Розробники підкреслюють, що небезпечні ситуації та противників вони продумали ще до того, як сама зброя та бойові здібності Джейкоба. Таким чином, у кожного виду зброї є сильні та слабкі сторони — використовувати їх потрібно за ситуацією. Біофаги адаптуються до дій гравця і можуть нападати не відразу, щоб налякати та вибрати найкращий спосіб атаки. Якщо дозволити вірусу мутувати, вороги відновлять відстрілені кінцівки і стануть агресивнішими [9]. Також у в'язниці є роботи-охоронці, які перевершують героя з броні та вогневої могутності, тому зустріч з ними може бути набагато небезпечнішою, ніж з мутантами.