Natural Selection 2 сштовхує чужих проти людей у футуристичній боротьбі за виживання. Візьміть руйнівну зброю, бувши космодесантником, або станьте ксеноморфом, смертельно небезпечною формою життя раси Kharaa. У той час, поки обидві команди борються між собою з краєвидом від першої особи, два командири дивляться на поле бою зверху вниз, як у стратегії реального часу. Ці командири можуть віддавати данини, встановлювати будови, збирати ресурси, досліджувати технології та використовують особливі здібності, які допомагають своїм командам перемогти ворога. 

Стратегія зустрічається із шутером 
Natural Selection 2 — це шутер від першої особи й стратегія в реальному часі об'єднані в одну гру. Кожна команда, у людей і в чужих, є командир. Командир дивиться вниз на поле бою, віддає вказівки, встановлює будову, збирає ресурси, досліджує технології та використовує особливі здібності.