Diablo III — це hack'n'slash Action/RPG, що продовжує історію Diablo II. Події гри розгортаються через двадцять років після подій Lord of Destruction — Камінь світудвигун зруйнований, проте сили Зла втратили своїх очисників. Тепер у бій йдуть Найдрібніші втілення Зла — Азмодан і Беліал, двоє генералів Преспідней, які намагаються захопити Санктуарій. Їм протистоять герої-нефаломи — люди, народжені від спілки ангелів і демонів, і яким дарована незвичайна сила. Їхня мета — знищитиніші втілення Зла та припасувати всі їхні спроби захопити світ людей.

Як і попередні частини серії, Diablo III зав'язана на знищення монстрів і збирання предметів. Просуваючись далі за сюжетом, гравці знаходитимуть дедалі більш якісні речі, знищуватимуть дедалі сильніших супротивників, періодично стикаючись із босами й унікальними ворогами. Усього в Diablo 3 п'ять класів персонажів, геймплей за кожен із яких кардинально відрізняється один від одного. Гравці так само вільні проходити сюжет як поодинці, так і в команді з чотирьох нефаолів, що підвищить як складність гри, так і рівень веселощів.