Хідеакі Ицуно і основна команда розробників знову в справі. Зло не дрімає і повертається, гряде нове зіткнення з легіонами демонів з пекла. Остання надія людства - мисливці, місце дії - Ред Ґрейв Сіті. Ключова роль відведена Неро, давньому союзнику Данте в боротьбі з пекельним непотребом, але про ключового персонажа теж не забули. Демонічна рука Неро змінюється механічним протезом Devil Breaker, що володіє не менш руйнівними здібностями.

Але, одним протезом довго не повоюєш і допомогти Неро береться Ніко - сексапільна інженер, напарниця Неро. Фактично, буде три ігрових персонажа. Нікуди не поділися фірмові фішки серії, величезні боси і армії супостатів. Разрушаемость вулиць вносить свої корективи з ігровий процес, тому кожна битва буде своєрідним викликом! Вам належить не тільки очистити землю від сил зла, але і розібратися, куди ж пропав Данте!