Действие игры происходит спустя пять лет после событий первой части и через 25 лет после глобальной катастрофы — пандемии, вызванной мутировавшим грибом кордицепс на территории бывших Соединённых Штатов Америки. Согласно сюжету игры, основная часть серии будет иметь место в Сиэтле, а начинаться в Джексоне Игрок, на протяжении большей части игры, будет контролировать главную героиню Элли, которой на момент событий сиквела исполнилось 19 лет. Джоэл, протагонист оригинальной части, выступит в качестве персонажа второго плана. Основной темой второй части серии является ненависть, в отличие от первой, где основная тема строилась вокруг любви, в конкретном случае между Элли и Джоэлом.

После смертельно опасного путешествия по охваченной эпидемией Америке Элли и Джоэл осели в Вайоминге.

Обосновавшись в процветающей общине, они обрели желанную стабильность, несмотря на постоянную угрозу нападения зараженных и теряющих смысл жизни выживших.

Но однажды жестокие события разрушают это спокойствие, и Элли снова отправляется в путь, чтобы восстановить справедливость. Идя по следу тех, кто нарушил мир, она сталкивается с тяжелыми физическими и эмоциональными последствиями своих действий.

• Узнайте трогательную историю, бросающую вызов вашим представлениям о добре и зле.
• Отправляйтесь в путешествие по прекрасному и опасному миру, с прекрасными горами и заросшими лесом руинами.
• Выживайте в напряженных рукопашных схватках, с плавным перемещением и динамическими средствами маскировки.