Borderlands 2 будується на тих же елементах геймплея, що і її попередниця. Це шутер від першої особи, що включає в себе елементи розвитку персонажів, як RPG, що дозволило Gearbox назвати гру «рольовим шутером». На початку гри гравець може вибрати одного з чотирьох персонажів (при наявності доповнень — з шести), кожен з яких володіє унікальними навичками і схильністю до якої-небудь виду зброї. Проте гравець може носити будь-яку зброю незалежно від класу. Наприклад, щоб використовувати снайперську гвинтівку, не обов'язково грати за відповідного персонажа. Після цього гравець отримує завдання від неігрових персонажів чи дошок оголошень. За виконання кожного завдання гравець отримує винагороду у вигляді грошей, ерідія (рідкого кристала, за який можна придбати різні поліпшення для персонажа на чорному ринку), очок досвіду і іноді отримує який-небудь предмет. Ігровий світ також змінився. З'явилися засніжені локації і нові вороги. Гравець отримує очки досвіду за вбивство ворогів і виконання ігрових досягнень, як, наприклад, вчинення певної кількості вбивств яким-небудь типом зброї. З ростом досвіду та досягненням нових рівнів гравець може витратити очки навичок в таблиці навичок з трьома різними спеціалізаціями персонажа. Проходження Borderlands 2 одним персонажем займе приблизно 50 годин.