Гордий народ Лузітанії кинув виклик військам могутньої Римської імперії, що розлютило Цезаря. Споряджені легіонери з поважними полководцями вирушають у складі чотирьої легіонів (Аквітанія, Британія, Гельветія та Тарраконська Іспанія) на придушення героїчного опору.

Кожен гравець намагатиметься сформувати якомога сильніший легіон, викладаючи карти з руки та обмінюючи їх на карти з табору. Переможцем стане гравець, який першим набере 21 бал.

Гравці отримують по 1 карті бога Марса і викладають їх перед собою горілиць, серед них є три полководці та один Юлій Цезарь (володар карти Юлія стає першим гравцем). Це стартова карта легіону кожного гравця, в легіоні може бути до 9 карт. Карти воїнів, спорядження та гостей замішуються в одну колоду, з якої кожен гравець отримує по 3 карти в руку. 4 верхні карти викладаються в центрі столу і утворюють «тренувальний табір».

У свій хід потрібно виконати одну із обов'язкових дій:

1. Обмін. Гравець обмінює 1 карту з руки на 1 карту з тренувального табору. 
2. Наймання. Гравець викладає 1 карту з руки у свій легіон. Кожен легіон може містити максимально 9 карт, при цьому крайня ліва (0) та крайня права комірка (8) призначені для карт гостей і карт бога Марса. На 1-5 комірку можна розмістити легіонерів, з 1 по 6 – легіонерів або варварів, кухарка може стати лише на комірку під номером 6, а балістарій на комірку під номером 7. На картах завжди вказано на яку комірку їх можна зіграти. Замість воїна гравець може зіграти карту спорядження, яка додається до воїна в зону легіону. Або ж карту гостя, яка може зайняти комірку 0 або 8. 
3. Звільнення. Гравець обирає 1 карту з руки та скидає її поряд зі своїм легіоном. Непотрібна карта звільнює руку, але приносить штраф в кінці гри.

В кінці дії «Наймання» або «Звільнення» гравець завжди отримує нову карту з колоди, тобто завжди завершує свій хід із 3 картами на руці.

До або після обов'язкової дії можна також виконати одну додаткову дію – активувати карту гостя або карту бога Марса.

Гра завершується:

• як тільки один гравець набирає 21 переможний бал (важливо не забути порахувати штрафні бали за кожну звільнену карту),
• якщо колода карт вичерпалася двічі.

Приємним бонусом в комплектації гри «Лузітанія XXI» є розширення «Лурус» та «Віртус» – спільні для всіх квести. За карти Лурус отримує додатковий бал гравець, що першим виконає умову. А карти Віртус дають переваги під час гри.