Упаковка: 10, 30, 60 і 120 мг по 10 капсул у блістерах, в коробках по 3 блістери.
Лікарська форма: Капсули
Діюча речовина: трілостан
Показання: для лікування гіпофізарно-залежного і адренал-залежного гиперадренокортицизма (хвороба та синдром Кушинга) собак
Торгове найменування лікарського препарату: Веторил® капсули (Vetoryl® capsules).
Міжнародна непатентована назва: трілостан.

Склад:
В одній твердої желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 10 мг містить в якості діючих речовин: трилостана – 10 мг, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) – 0,942 мг, оксид заліза жовтий (Е172) – 0,035 мг, оксид заліза чорний (Е172) – 0,532 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.
В одній твердої желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 30 мг або Веторил® капсули 60 мг містить в якості діючих речовин: трилостана – 30 або 60 мг відповідно, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) – 1,19 мг, оксид заліза жовтий (Е172) – 0,045 мг, оксид заліза чорний (Е172) – 0,672 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.
В одній твердої желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 120 мг містить в якості діючих речовин: трилостана – 120 мг, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) – 1,885 мг, оксид заліза жовтий (Е172) – 0,071 мг, оксид заліза чорний (Е172) – 1,064 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.
Склад оболонки капсули: желатин, діоксид титану, оксид заліза (жовтий), оксид заліза (чорний).
Склад ковпачка оболонки капсули: діоксид титану, оксид заліза (чорний), шелак.

Порядок застосування:
Веторил® капсули застосовують орально з кормом один раз в день. Клінічні дослідження показали ефективність середньої денної дозування — 6 мг/кг маси тіла тварини. Доза повинна бути підібрана щодо реакції на терапію шляхом відповідного моніторингу (див. далі). Рекомендуються такі початкові дози:

Доза повинна бути підібрана щодо реакції на терапію шляхом відповідного моніторингу (див. далі).

Якщо потрібне збільшення дози, то поступово підвищуйте денну дозу, використовуючи комбінації капсул різних розмірів. Широкий діапазон розмірів капсул забезпечує оптимальне дозування для будь-якого собаки. Необхідно приймати найменшу дозу, якої буде достатньо для контролю клінічних ознак.

У кінцевому рахунку, якщо симптоми не вдається адекватно контролювати протягом 24-годинного періоду між прийомами, то слід розглянути питання про збільшення добової дози на 50% і/або поділу її на рівні ранкову і вечірню дози. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Деяким тваринам можуть знадобитися дози, що значно перевищують 10 мг/кг маси на день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.

Коли потрібні більш низькі дозування трилостана, як це може бути у відношенні дуже маленьких порід собак мінімальна доза буде обмежена розміром капсул, і вона не може бути нижче 10 мг трилостана.

Моніторинг:
Перед початком лікування, через 10 днів, 4 тижні, 12 тижнів і далі кожні 3 місяці після початку лікування і після кожного підвищення дози необхідно проводити детальний огляд. Мінімальний протокол такого огляду повинен містити докладний анамнез, фізикальне обстеження, стимулюючу проб у з АКТГ (через 4-6 годин після прийому Веторил® капсули), біохімічне дослідження крові (з особливою увагою до електролітів, нирковому і печінковому профілів). Для найбільш точної інтерпретації вкрай важливо виконати тест з АКТГ на 4 — 6 годин після прийому. Прийом препарату з ранку більш кращий, так як це дозволить вашому лікареві виконати тести з моніторингу на 4 — 6 годин після прийому препарату.

Через 10-14 днів після початку застосування препарату або підвищення дози слід провести огляд і виконати стимулюючу пробу з АКТГ. На підставі результатів огляду дійте згідно таблиці:

* Комбінації капсул з різною концентрацією слід використовувати для повільного збільшення початкової дози.

Згідно з клінічними дослідженнями, для більшості собак, в кінцевому підсумку доза була стабілізована на рівні 2-10 мг/кг в день. Якщо симптоми не проходять протягом 24-х годинного періоду між прийомами препарату, то слід розглянути, наскільки це можливо, невелике збільшення загальної добової дози та/або розділити на ранковий і вечірній прийоми. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Деяким тваринам можуть знадобитися дози, що значно перевищують 10 мг/кг маси на день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.
Коли потрібні більш низькі дозування трилостана, як це може бути у відношенні дуже маленьких порід собак мінімальна доза буде обмежена розміром капсул і вона не може бути нижче 10 мг трилостана.

Протипоказання: Протипоказанням для застосування препарату є індивідуальна підвищена чутливість тварини до компонентів препарату.
Забороняється давати собакам масою менше 3-х кілограм, а так-же при первинній печінковій та нирковій недостатності.
Не застосовувати під час вагітності. Дані на лабораторних тваринах демонструють тератогенний ефект і загибель плода на ранніх етапах вагітності.

Наукові дані
Веторил® капсули (трілостан) – препарат групи пригнічують функцію надниркових залоз.

Механізм девпливи:
Трілостан (4а, 5а-епокси-17-гідрокси-3-оксоандростэн-2а-карбонитрил) – це синтетичного стероїду, який активний при пероральному застосуванні. Трілостан селективно інгібує гидрогеназу 3В-гидроксистероида в корі наднирника, таким чином пригнічуючи перетворення прегненолона у прогестерон. Це придушення блокує вироблення глюкокортикоїдів і в меншій мірі, мінералокортикоїдів та статевих гормонів, в той час як рівень прекурсорів стероїдів підвищується. Трілостан також протидіє дії екзогенного адренокортикотропного гормону (АКТГ).
Це не має ніякого прямого впливу на центральну нервову і серцево-судинну системи.

Ефективність:
У трьох польових дослідженнях взяло участь в сумі 113 собак з гиперадренокортицизмом. Результати цих досліджень показали, що застосування препарату Веторил® капсули призвело до поліпшення клінічних проявів (зменшення спраги, зниження частоти сечовипускання, зменшення задишки, поліпшення апетиту і активності). Зниження рівня пост-АКТГ кортизолу в більшості випадків проявилося протягом 14 днів після початку застосування препарату Веторил® капсули.
У цих трьох дослідженнях брало участь 10 собак з гиперадренокортицизмом, спричиненою пухлиною наднирника або супутніми пухлинами гіпофіза і надниркових залоз. Оцінка цих випадків не змогла виявити різницю в клінічній, ендокринної або біохімічної реакції порівняно з випадками гіпофізарного гиперадренокортицизма.

Фармакокінетика:
Фармакокінетичні дані у собак показали велику варіабельність між різними особинами. Фармакокінетичні дослідження на лабораторних собак породи бігль встановили AUC у діапазоні від 52 до 281 мкг / мл / хв при дачі препарату з кормом, і від 16 до 175 мкг / мл / хв при прийомі препарату на тощак. В цілому трілостан швидко виводиться з плазми і при досягненні максимальних концентрацій до 1,5 години в діапазоні від 0,5 до 2,5 годин повертається майже до вихідного рівня на шостий – дванадцятий год після введення. Основний активний метаболіт трилостана, кетотрилостан має аналогічну фармакокінетику. Крім того, немає ніяких доказів того, що трілостан або його метаболіти накопичуються з плином часу. Дослідження біодоступності у собак при пероральному застосуванні показали, що трілостан краще всмоктується при прийомі з їжею.
Виведення трилостана з організму було продемонстровано на щурах. Трілостан і його метаболіти були виявлені переважно у фекаліях щурів, що вказує на виведення з жовчю в якості основного шляху виведення. Дослідження на мавпах показали, що трілостан виводиться з організму у рівних кількостях з калом і сечею. Крім того, результати досліджень показали, що трілостан швидко і добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту у щурів так і мавп і що він накопичується в наднирниках щурів.

Токсикологія:
Доклінічні дослідження проводили на шестимісячних собак породи Бігль розділених на групи по 8 собак в кожній. Групи: 0X (плацебо), 1X, 3X, і 5X максимальна разова початкова доза трилостана — 6.7 мг/кг двічі на день, протягом 90 днів. Три собаки в групі 3X (одержували 20.1 мг/кг двічі на день) і п'ять собак в групі 5X (одержували 33.5 мг/кг двічі на день) померли між 23 і 46 днем лікування. У них виявлялися наступні симптоми: зниження апетиту, зниження активності, втрата ваги, дегідрації, м'який стілець, істотний м'язовий тремор, діарея, лежання на боці і хитка хода. Дослідження крові виявило гіпонатріємію, гіпокаліємію і азотемію, відповідні гипоадренокортикоидному кризи.
Застосування препарату Веторил® капсули знизило пост-АКТГ кортизол у всіх собак. Собаки в групах 3X і 5X мали понижену активність. Собаки з групи 5X гірше інших груп набирали вагу. У собак з груп 3X і 5X був знижений натрій, альбумін і загальний рівень протеїну, порівняно з контрольними групами. У собак групи 5X гематокрит був нижчим, ніж у контрольних групах. Був відзначений дозозалежний зростання амілази. Патологоанатомічне дослідження крім іншого виявило дозозалежний гіпертрофію кори наднирників.

Польові дослідження:
В польовому дослідженні, в якому брало участь 107 собак – некроз/апоплексия надниркових залоз (дві собаки) і гипоадренокортицизм (дві собаки) були найважчими небажаними реакціями в дослідженні. Одна собака раптово померла від некрозу наднирників приблизно через один тиждень після початку лікування трилостаном. В однієї собаки розвинулася апоплексия наднирника, ймовірно, як наслідок некрозу наднирника, приблизно через шість тижнів після початку лікування трилостаном. Цьому собаці допоміг відмова від трилостана і підтримуюча терапія.
У двох собак в ході лікування розвинувся гипоадренокортицизм. У цих двох собак були симптоми, відповідні гипоадренокортицизму (сонливість, анорексія, колапс) і рівень пост-АКТГ кортизолу — менше 0.3 мкг/дЛ. Обом собакам допоміг відмова від трилостана і підтримуюча терапія гипоадренокортицизма (глюкокортикоидыи мінералокортикоїди) після гострого прояву. Додаткові небажані реакції спостерігалися у 93 собак. Найпоширенішими були: діарея (31 собака), сонливість (30 собак), відсутність апетиту/анорексія (27 собак), блювання (28 собак), скелетно-м'язові симптоми (кульгавість, прогресування дегенеративних захворювань суглобів) (25 собак), інфекція сечовивідних проток/гематурія (17 собак), тремтіння/тремор (10 собак), зовнішній отит (8 собак), респіраторні симптоми (кашель, утруднене дихання) (7 собак), а також реакції на шкірі (себорея, свербіж) (8 собак).
П'ять собак померли або було усыплено під час дослідження (одна собака у зв'язку з вищеописаним вторинним некрозом надниркових залоз, дві собаки – через прогресуючої серцевої недостатності із застійними явищами, одна собака – через прогресуючих порушень ЦНС і одна з-за зниження когнітивних здібностей, які призвели до порушень виділення). На додаток до двох собак з некрозом надниркових залоз/апоплексією і ще двом з гипоадренокортицизмом, ще чотири собаки були виведені з досліджень із-за можливих небажаних реакцій, включаючи колапс, сонливість і дрож.
Повний аналіз крові, проведений до і після лікування показали статистично значуще (p <0.005) зниження еритроцитарних показників (гематокриту, гемаглобина, кількості еритроцитів), однак значення залишалися в межах норми. Крім того, у приблизно 10% собак були підвищені значення сечовини крові (BUN) (? 40 мг/дЛ) при відсутності супутнього підвищення креатину. В цілому, стан цих собак було в нормі.

Дослідження ефективності при тривалій диспансеризації собак в клініці виявило небажані реакції, схожі з небажаними реакціями при короткостроковому дослідженні. Найчастіше спостерігали блювоту, діарею і загальні розлади ШКТ. Так само спостерігали: сонливість, втрату апетиту/анорексію, серцеві шуми або серцево-легеневі порушення, проблеми з сечовипусканням, нетримання сечі, інфекції сечовивідних проток або захворювання сечостатевої системи та неврологічні порушення. При тривалій диспансеризації виявили 14 смертельних випадків, три з яких імовірно пов'язані з трилостаном. 11 собак загинуло або було усыплено під час дослідження з різних причин, які були непов'язаними або пов'язані із застосуванням трилостана невідомим способом. У двох польових дослідженнях, проведених на 75 собаках, найпоширенішими з небажаних реакцій були: блювання, сонливість, діарея/м'який стілець і анорексія. Інші небажані реакції включали в себе: ноктурию, виразку рогівки, кашель, стійку тічку, виділення з піхви і набряк геніталій у стерилізованому самки, гипоадренокортицизм, порушення балансу електролітів (підвищений калій при зниженому або нормальному натрії), непритомність і пароксизми, тремтіння, м'язовий тремор, застій шлунка, коросту, набір ваги і втрату ваги. Одна собака загинула від серцевої недостатності із застійними явищами, інша – від легеневої тромбоемболії. Три собаки були приспані під час досліджень. У двох собак була виявлена ниркова недостатність, у ще однієї – почалося прогресування артриту і порушення апетиту.

В польовому дослідженні при тривалій диспансеризації собак були відзначені наступні небажані реакції: випадок гипоадренокортицизма (включаючи колапс, тремтіння, слабкість і блювоту), гипоадренокортикальный криза або ниркова недостатність (включаючи азотемію, блювоту, дегидрацию і колапс), хронічні переривчасті виділення з піхви, геморагічна діарея, періодична блювота і дистальний набряк кінцівок. Симптоми гипоадренокортицизма звичайно були оборотні після відмови від препарату, але можуть стати постійними. Одній собаці Веторил® капсули був скасований, проте при огляді роком пізніше, у неї все ще були симптоми гипоадренокортицизма. У звіті про дослідження є повідомлення про смертельні випадки 5 з яких можливо пов'язані з прийомом препарату. Вони включають в себе собак, які померли, або були приспані через ниркової недостатності, гипоадренокортикального кризи, геморагічної діареї та геморагічного гастроентериту. Добровільні повідомлення під час післяреєстраційного застосування Веторил® капсули а за кордоном. Найсерйознішими небажаними ефектами були: смерть, некроз надниркових залоз, гипоадренокортицизм (зміна електролітів, слабкість, колапс, анорексія, сонливість, блювання, діарея і азотемія), і синдром відміни кортикостероїдів (слабкість, сонливість, анорексія, втрата ваги). Додаткові небажані реакції включали в себе: відмова нирок, цукровий діабет, панкреатит, аутоімунну гемолітичну анемію, блювоту, діарею, анорексію, шкірні реакції (роздратування, еритематозну шкірний висип), парез задніх кінцівок, конвульсії, неврологічні симптоми через зростання макроаденом, виразки в ротовій порожнині і м'язовий тремор. Ветеринарний лікар повинен знати, що собаки з гиперадренокортицизмом піддаються підвищеному ризику панкреатиту. Цей ризик не знижується під час застосування трилостана. Немає даних щодо впливу препарату на годуючих сук і собак для відтворення.

Лікарські взаємодії:
Обережно застосовуйте Веторил® капсули одночасно з інгібіторами ферменту, що перетворює ангіотензин, так як обидва препарати знижують альдостерон і можуть мати адитивну дію, ускладнюючи здатність пацієнта зберігати нормальний баланс електролітів, об'єм крові і кровопостачання нирок. Не застосовувати Веторил® капсули одночасно з калійзберігаючими сечогінними препаратами (напр. спіронолактон), так як обидва інгібують альдостерон, збільшуючи ймовірність гіперкаліємії. Застосування Митотана (o,p'-DDD) знижує функцію надниркових залоз. Досвід застосування Митотана в різних країнах світу показує, після припинення застосування Митотана повинно пройти не менше місяця, перш ніж починати застосовувати препарат Веторил® капсули. При цьому дуже важливо дочекатися повторного прояву симптомів гиперадренокортицизма, і рівня пост-АКТГ кортизолу > 9.1 мкг/дЛ (> 250 нмоль/Л). Рекомендується пильне спостереження за функцією надниркових залоз, так як собаки, які раніше проходили лікування мітотаном, можуть бути більш чутливими до препарату Веторил® капсули.

Після підбору оптимальної дози препарату Веторил® капсули, проводите повторні огляди через 30 днів, потім через 90 і далі кожні 3 місяці. Стимулююча проба з пост-АКТГ кортизолом < 1.45 мкг/дЛ (< 40 нмоль/Л), абнормальными електролітами або без них, – може передувати розвитку симптомів гипоадренокортицизма. Поліпшення загального стану і концентрація пост-АКТГ кортизолу в сироватці — 1.45-9.1 мкг/дЛ (40-250 нмоль/Л) будуть свідчити про позитивну дію обраної дози.

Якщо стимулююча проба з АКТГ < 1.45 мкг/дЛ (< 40 нмоль/л) та/або виявлено дисбаланс електролітів, характерний для гипорадренокортицизма (гиперкалемия і гіпонатріємія), то слід тимчасово припинити застосування препарату до відновлення симптомів гиперадренокортицизма і поки результати проб – не повернуться до норми (1.45-9.1 мкг/дЛ або 40-250 нмоль/Л). Тоді лікування препаратом Веторил® капсули можна відновити, але в більш низькій дозі.

Власникам необхідно повідомити, щоб вони припиняли застосування препарату і негайно зверталися до свого ветеринарного лікаря у разі появи небажаних реакцій або нехарактерного розвитку клінічної картини.

Лікування можна розпочинати тільки у разі підтвердження діагнозу гиперадренокортицизм.

Якщо не спостерігається очевидного відповіді на препарат, то діагноз необхідно переглянути.

Веторил® капсули не діє на пухлини надниркових залоз. В розумних випадках, можливим варіантом лікування слід розглядати адреналектомію.

Передозування: У разі передозування може знадобитися симптоматичне лікування гипоадренокортицизма з допомогою кортикостероїдів, мінералокортикоїдів та внутрішньовенних ін'єкцій.

Перше застосування: Будь-які дози препарату Веторил® капсули можуть призвести до розвитку гипоадренокортицизма. У деяких випадках може піти кілька місяців на відновлення функцій надниркових залоз, але у деяких собак функція надниркових залоз не відновлюється зовсім.

Через десять дней после начала лечения у незначительного процента собак может развиться синдром отмены кортикостероидов. Этот феномен возникает из-за резкой отмены циркулирующих глюкокортикоидов. Симптомы включают в себя: слабость, сонливость, анорексию и потерю веса. Эти симптомы следует дифференцировать от раннего гипоадренокортикоидного кризиса измерением концентрации электролитов в крови и по результатам стимулирующей пробы с АКТГ. В этом случае прекратите приём Веторил® капсулы на 3-7 дней (в зависимости от тяжести симптомов) и возобновления применение с более низкой дозой.

У разі появи алергічних реакцій використання препарату Веторил® капсули припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Переривання курсу, пропуск дози: не Можна допускати переривання курсу застосування. При пропуску однієї або декількох доз слід негайно продовжити курс в установленій дозі і з тими ж інтервалами застосування.

Побічна дія: Найбільш розповсюджені небажані реакції включають в себе: поганий апетит, блювання, сонливість/млявість, діарею і слабкість. Іноді виникають серйозні реакції: включаючи глибоку депресію, геморагічну діарею, колапс, гипоадренокортикальный криза. Може виникнути некроз або апоплексия надниркових залоз, які можуть призвести до смерті.

Меры личной профилактики: При проведении лечебно-профилактических мероприятий с использованием препарата Веторил® капсулы следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами.

По окончании работы следует тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с препаратом Веторил® капсулы.

Не высыпайте содержимое капсул и не пытайтесь разделить капсулы. Не контактируйте с капсулами, если вы беременны или скоро планируете зачатие. Трилостан может оказать тератогенное действие и раннее прерывание беременности.

При случайном заглатывании/передозировке – следует немедленно обратиться к врачу (при себе необходимо иметь упаковку от препарата).

Запрещается использование пустых блистеров и коробок из-под препарата для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

Зберігання: Веторил® капсули зберігають при температурі від 15°С до 30°С.
Термін придатності: 3 роки.
Організація-виробник: Dechra Limited, Великобританія